Dés juillet 1960, la province du Katanga, l’actuel Shaba, avec sa tête Moïse Kapenda Tshombé, fit sécession. Dans le Sud-Kasaï également, on assista à des tentatives séparatistes. Le 14 septembre, le colonel Joseph-Désiré Mobutu opéra un coup d’état avec le soutien de la CIA, le service de renseignements américain en annonçant la "neutralisation" de M. Kasa Vubu, du gouvernement Lumumba et des deux Chambres jusqu'au 31 décembre 1960. Le 19 septembre est créé le collège des commissaires qui fit appel aux techniciens. Celui-ci devait durer jusqu'au 9 février 1961 et fut parfois appelé le collège des étudiants. Douze commissaires étaient diplômés de l'université, une dizaine poursuivaient des études universitaires. Le président, M. Bomboko, était licencié de l'université de Bruxelles et attaché à l'institut de sociologie Solvay. Lumumba, qui avait été relevé de ses fonctions par Kasavubu, fut arrêté en décembre et transféré au Katanga où il périt dans des circonstances mystérieuses en février 1961 (chronologie de la mort de Lumumba). Entre-temps, sous la conduite de Gizenga, ses partisans avaient constitué dans la province de l’Est un contre-gouvernement qui, après la mort de Lumumba, fut notamment reconnu par l’ex-Union Soviétique. La reconquête du Katanga fut menée à bien en janvier 1963 grâce à l’intervention des soldats de l’ONU. En 1964, après le départ du contingent onusien, Adoula, qui exercait la fonction de Premier ministre depuis 1961, s’effaça au profit de Tshombé. Celui-ci engagea des mercenaires blancs pour contrer les partisans de Lumumba. Les combats firent environ un demi-million de morts parmi les congolais. Tshombé, qui avait posé sa candidature à la présidence, fut destitué par Kasavubu. Condamné à mort pour haute trahison,il s’enfuit en Europe, mais fut enlevé en 1967 et conduit en Algérie où il mourut en 1969.